崇祯十三年（1640年），顺德府、河间府和大名府均有大疫，并且是烈性传染病的流行，“瘟疫传染，人死八九”。
崇祯十四年（1641年），疫情进一步发展。在大名府，“春无雨，蝗蝻食麦尽，瘟疫大行，人死十之五六，岁大凶”。死亡人口的比率相当高。广平、顺德、真定等府，类似的记载相当多。左懋第督催漕运，道中驰疏言：“臣自静海抵临清，见人民饥死者三，疫死者三，为盗者四。米石银二十四两，人死取以食。惟圣明垂念。”[17]这时华北各省又疫疾大起，朝发夕死。“至一夜之内，百姓惊逃，城为之空”。[18]
崇祯十四年（1641年）七月，疫疾从河北地区传染至北京，病名叫“疙瘩病”，“夏秋大疫，人偶生一赘肉隆起，数刻立死，谓之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春间又有呕血者，或一家数人并死。”[19]“疙瘩”是对腺鼠疫患者的淋巴结肿大的称呼。
崇祯十六年（1643年）夏秋间发生的腺鼠疫至崇祯十七年（1644年）春天转化为肺鼠疫。北京城中的人口死亡率大约为40%甚至更多，十室九空。[20]北京郊区的疫情也很严重。在通州，“崇祯十六年癸未七月大疫，名曰疙疽病，比屋传染，有阖家丧亡竟无收敛者”。昌平州的记载中称为“疙疽病”，而且“见则死，至有灭门者”。河间府景县“崇祯十六年大疫，病者吐血如西瓜水立死。”
崇祯十六年（1643年）八月，天津爆发肺鼠疫：“上天降灾，瘟疫流行，自八月至今（九月十五日），传染至盛。有一二日亡者，有朝染夕亡者，日每不下数百人，甚有全家全亡不留一人者，排门逐户，无一保全。”[21]
崇祯十七年（1644年），天津督理军务骆养性说，“昨年京师瘟疫大作，死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛者。”[22]
崇祯十七年（1644年）秋天，鼠疫南传至潞安府，“病者先于腋下股间生核，或吐淡血即死，不受药饵。虽亲友不敢问吊，有阖门死绝无人收葬者”。[23]
山西鼠疫也向周边省份传播。崇祯七、八年间兴县人民因避疫而逃之一空，有可能将鼠疫传播到相邻的地区。从兴县过黄河，就是陕西的延安府和榆林府，崇祯九年至十六年，榆林府和延安府属县相继发生大疫，如崇祯十年“大瘟，……米脂城中死者枕藉，十三年，夏又大疫，十五年，……大疫，十六年，稔，七月郡城瘟疫大作”。
江南在崇祯十三年（1640年）遭大水，崇祯十四年（1641年）有旱蝗并灾，崇祯十五年持续发生旱灾和流行大疫。地方社会处在了十分脆弱的状态，盗匪与流民并起，各地民变不断爆发。[24]
据史学家不完全统计，明代万历和崇祯年间两次鼠疫大流行中，华北陕、晋、冀3省死亡人数至少在千万人以上。鼠疫的流行与旱灾、蝗灾及战乱的接踵而至，明王朝抵不住清兵南下，也就在情理之中。令人惊奇的是，蔓延多年的鼠疫在清顺治元年（1644年）后就消散得无影无踪，华北各地风调雨顺，社会经济开始复苏。